A resistência de microrganismos a múltiplas drogas representa um sério problema mundial de saúde. O uso de plantas como a Eplingiella fruticosa tem sido preconizado como uma alternativa no controle microbiano. Dentre as doenças de origem bacteriana cujo tratamento pode ser beneficiado encontra-se a periodontite, uma doença inflamatória crônica caracterizada pela destruição dos tecidos de suporte dentários. Objetivos: Avaliar in vitro o efeito antimicrobiano do extrato das folhas E. fruticosa e a sua atuação na morte e/ou proliferação de linfócitos de indivíduos com e sem periodontite. Material e Métodos: A atividade antimicrobiana foi avaliada pelos testes de difusão em disco e concentração mínima inibitória, utilizando as bactérias B. subtilis, E. coli, M. luteus, P. aeruginosa, S. aureus, S. choleraesuis e os fungos C. albicans e C. glabrata. Células mononucleares do sangue periférico (CMSP) de um total de 20 indivíduos com periodontite (CP) e sem periodontite (SP) foram cultivadas com o extrato das folhas de E. fruticosa e com o extrato da bactéria P. gingivalis. A morte ou proliferação das CMSP foram determinadas por citometria de fluxo. Resultados: Houve atividade antimicrobiana do extrato sobre as cepas de M. luteus, P. aeruginosa, S. aureus, S. choleraesuis. Foi observada inibição do crescimento bacteriano variando entre 1000 a 31,5 µg/mL e fúngico entre 1000 a125 µg/mL, além de ação bacteriostática para B. subtilis, E. coli, P. aeruginosa, S. choloraesuis, bactericida para S. aureus, M. luteus, fungistática para C. albicans e fungicida para C. glabrata. A morte celular por necrose foi mais frequente nas células cultivadas com os dois extratos concomitantemente em comparação com as cultivadas apenas com E. fruticosa (p=0,01). Os extratos juntos induziram mais apoptose inicial no grupo CP que no SP (p=0,047). O grupo SP apresentou mais células em necrose quando cultivadas com E. fruticosa (p=0,047). Os extratos de P. gingivalis (p=0,002), E. fruticosa (p=0,023) e a combinação deles (p=0,018), induziram mais linfoproliferação nas células do grupo SP do que no CP. Conclusão: O extrato metanólico de folhas da Eplingiella fruticosa apresenta potencial biotecnológico, uma vez que tem efeito antibacteriano e antifúngico sem aumentar a indução de morte celular de forma expressiva e com menor atuação na proliferação de CMSP de pessoas com periodontite, o que pode evitar a exacerbação da resposta imune.