As leishmanioses correspondem a um grupo de doenças decorrentes da infecção por protozoários do gênero Leishmania, transmitidos por mosquitos fêmeas dos gêneros Phlebotomus e Lutzomya. O número de alternativas farmacológicas atualmente disponíveis para o combate da leishmaniose é limitado e estão associados a vários efeitos adversos, resistência e altos custos de tratamento. Adicionalmente, a leishmaniose é considerada uma doença negligenciada, ou seja, que não possui investimento robusto para ser eficientemente controlada. Justamente neste cenário, as estratégias da química medicinal como a modificação sintética de estruturas de origem natural podem entrar em ação. Portanto, a modificação sintética do núcleo cumarínico simples (2H-1-benzopiran-2-ona), ganha muita importância na obtenção de compostos potencialmente leishmanicidas. Em consequência, o objetivo deste trabalho foi a obtenção de derivados cumarínicos otimizados partindo-se de um protótipo bioativo identificado preliminarmente por nosso grupo de pesquisa. O potencial leishmanicida do protótipo 8-metoxi-3-(4- nitrobenzoil)-6-propil-2H-cromen-2-ona (39), foi previamente descoberto pelo nosso grupo de pesquisa, embora esse composto tenha sido ativo em ensaios in vitro, não foi efetivo no ensaio in vivo. Além disso, não haviam sido investigados os possíveis mecanismos da ação leishmanicida observada. Acredita-se que o insucesso no teste in vivo, tem forte relação com a relativa baixa hidrossolubilidade experimental apresentada por 39. Diante disso, entendeu-se ser importante avaliar modificações moleculares de 39 visando aumento de sua hidrossolubilidade que poderiam permitir a observação do efeito leishmanicida in vivo. Inicialmente, foram propostas 36 substâncias derivadas do protótipo visando o aumento teórico da solubilidade em água que posteriormente foram submetidas na plataforma computacional Swiss-ADME, que permite fazer a predição teórica de propriedades físico-químicas associadas aos processos ADME (absorção, distribuição e metabolismo), de propriedades farmacêuticas (solubilidade, coeficiente de partição). A partir dos resultados obtidos, foram selecionados 10 compostos com a melhor acessibilidade sintética. A síntese foi realizada aplicando a condensação de Knoevenagel, e segundo o caso, usando como material de partida eugenol ou diidroeugenol com seus respectivos β-cetoésteres. Consequentemente, foram obtidos os núcleos cumarínicos, seguido das modificações pertinentes até chegar aos produtos finais. Segundo os testes de atividade anti-promastigota e citotoxicidade, as substâncias com melhor potencial leishmanicida nesta forma morfológica do parasita foram 47 (CI50 = 4,70 μmol/L ± 0,16 e CC50 = 118,32 μmol/L ± 9,47), 53 (CI50 = 8,34 μmol/L ± 0,70 e CC50 = 154,52 μmol/L ± 15,56), 54 (CI50 = 4,78 μmol/L ± 0,36 e CC50 = 252,9 μmol/L ± 31,53), 55 (CI50 = 5,63 μmol/L ± 0,99 e CC50 = 167,3 μmol/L ± 13,70), comparadas com a substância de referência Anfotericina B (CI50 = 5,10 μmol/L ± 0,56 e CC50 = 27,05 μmol/L ± 1,04). Desafortunadamente, as cumarinas sintetizadas não foram tão ativas em formas amastigotas do parasito e ocorreram dificuldades no desenvolvimento do teste in vivo, por tais motivos e segundo os achados obtidos a partir das estratégias de modelagem molecular, as substâncias poderiam agir potencialmente em diversos alvos moleculares na forma promastigota, então, o efeito leishmanicida apresentado poderia ser produto da interrupção concomitante de várias vias metabólicas essenciais no parasita.