Compreender os aspectos epidemiológicos da expansão territorial da leishmaniose tegumentar americana (LTA) no cone sul requer um conjunto de informações, levando-se em consideração peculiaridades geográficas. Neste trabalho, procuramos caracterizar os fatores geográficos, especialmente biogeográficos, que intervieram na transmissão da doença nos três estados do Sul do Brasil, no Mato Grosso do Sul e nos países fronteiriços (Argentina e Paraguai). Pela análise e espacialização dos casos totais e importados, entre 1980 e 2010 em todo o território nacional, e dos casos autóctones na Região Sul do Brasil, Mato Grosso do Sul e região fronteiriça com Argentina entre 2001 e 2010; observou-se uma diversidade regional e local de ciclos ecológicos, parasitologia em processo de adaptação a diferentes reservatórios, vetores em processo de dominância e prevalência ecológica, resultando em distintos padrões de transmissão e expansão geográfica. A delimitação de circuitos espaciais, segundo a produção da doença, fornecem subsídios para medidas profiláticas específicas de cunho local e regional. A doença apresenta-se como ocupacional, ocorrência distribuída em diferentes faixas etárias e aumento dos casos femininos, segundo três modelos: silvestre, onde o homem costuma desenvolver atividades ligadas à agricultura e rotina, áreas de colonização recente, com surtos associados à exploração ambiental desordenada; e silvestre modificada, com surtos sazonais em área peridomiciliar em áreas de focos com matas residuais. Em área urbana, ocorre de forma endemo-epidêmica domiciliar ou peridomiciliar, com participação de animais domésticos como reservatórios, aspectos ecológicos específicos, dominância de vetores e condições sanitárias específicas. Notam-se as influências da organização espacial urbana e fenômenos migratórios, que podem direcionar a difusão a partir de áreas com alta prevalência, seja em escala regional (ciclos econômicos) ou local (pendular refluxo). Estudos geográficos representam valiosos subsídios para compreensão epidemiológica e planejamento de atividades de saúde pública.