A administração oral de donepezila no tratamento da doença de Alzheimer apresenta sérios efeitos adversos e flutuações nos níveis plasmáticos e cerebrais do fármaco. Com intuito de melhorar a biodisponibilidade cerebral de donepezila e diminuir sua toxicidade para os órgãos periféricos foram desenvolvidos carreadores lipídicos nanoestruturados carregados com donepezila (CLN-DNP) para administração nasal, combinando ácido esteárico, ácido oleico, Tween® 80 e Pluronic® F68. Os CLN-DNP apresentaram tamanho nanométrico (110,03 ± 1,55 nm), baixo índice de polidispersão (0,262 ± 0,024), potencial zeta elevado (- 39,80 ± 2,51 mV) e alta eficiência de encapsulação do fármaco (98,033% ± 0,001). Imagens obtidas por microscopia de força atômica mostraram partículas esféricas e com superfície regular. E análises por calorimetria exploratória diferencial e difração de raios X sugeriram a incorporação do fármaco em dispersão molecular numa matriz lipídica amorfa. Estudos de liberação in vitro demonstraram um processo de difusão não Fickiano (anômalo) da donepezila a partir dos CLNs, seguindo modelo cinético de Korsmeyer-Peppas (n > 0,5), apresentando um perfil de liberação bifásico com burst inicial seguido por uma liberação sustentada. As dispersões de CLN DNP apresentaram características reológicas newtonianas, com baixa viscosidade (1,06 ± 0,006), e estabilidade física no período de avaliação de 180 dias. Estudos farmacocinéticos em ratos Wistar, demonstraram que os CLN-DNP administrados pela via nasal alcançaram valores cerebrais de Cmáx e AUC0-ꝏ 4,7 e 10,5 vezes maiores que o controle intravenoso, demonstrando o aumento da biodisponibilidade cerebral do fármaco. Já o t1/2 cerebral para o CLN-DNP administrado pela via nasal foi 2,18 vezes maior que o controle intravenoso, corroborando a capacidade do sistema em sustentar a liberação de donepezila. Os parâmetros: eficiência do fármaco em atingir o sistema nervoso central (DTE) e porcentagem de fármaco transportado diretamente ao sistema nervoso central (DTP) foram de 2725,01% e 96,33%, respectivamente, demonstrando a capacidade de vetorização de donepezila para o cérebro a partir da administração nasal dos CLN-DNP. A eficiência da formulação desenvolvida também foi avaliada através do tratamento de ratos Wistar com demência induzida por cloreto de alumínio e posterior teste de reconhecimento espontâneo de objetos. A administração nasal dos CLN-DNP aos animais com demência melhorou o índice de recognição em 51% comparado ao grupo não tratado, e 22% comparado ao grupo tratado com solução de donepezila pela via oral, apontando a efetividade do sistema desenvolvido diminuir o déficit cognitivo dos animais. Os resultados demonstram que a administração nasal de CLN-DNP é promissora para tratamento da doença de Alzheimer, uma vez que melhorou a biodisponibilidade cerebral do fármaco e diminui o déficit cognitivo dos animais que receberam o tratamento.