A Fibrose Cística (FC) é uma doença genética crônica caracterizada por distúrbios no trato gastrointestinal e respiratório, resultando em complicações significativas que afetam a qualidade de vida e a sobrevida dos pacientes. Recentemente, o papel do microbioma intestinal e respiratório na FC tem sido reconhecido como um componente importante na progressão da doença. No entanto, a compreensão da dinâmica do microbioma nessas duas regiões anatômicas em recém-nascidos com FC ainda é limitada. Este estudo se propôs a analisar longitudinalmente o microbioma intestinal e respiratório em pacientes com FC (pFC), com o objetivo de determinar sua estrutura, composição e diversidade ao longo do tempo e comparar esses microbiomas com os do grupo controles saudáveis (gCS) para entender as diferenças microbiológicas associadas à FC. Vinte neonatos com diagnóstico de FC (pFC) e dez gCS, pareados por idade e sexo, foram recrutados e acompanhados longitudinalmente até os 2 anos de idade. Amostras de fezes e de orofaringe foram coletados a cada três meses para análise do microbioma usando sequenciamento do amplicon 16S rRNA. Calprotecina fecal e elastase-1 foram determinadas. Um total de 480 amostras, 239 de fezes e 240 de orofaringe, foram coletadas de pFC e de gCS durante os primeiros 24 meses de vida. Ao nível do filo da microbiota intestinal, houve uma diminuição significativa de Bacteroidetes e aumento de Proteobacteria quando comparado com gCS. Vinte e cinco gêneros foram diferencialmente abundantes entre as coortes. Dentre esses, Bacteroides spp, Prevotella spp foram significativamente reduzido Streptococcus spp e Veillonella spp aumentados O microbioma respiratório foi dominado pelo filo Firmicutes, com maior abundância de Streptococcus spp e Prevotella spp, até o primeiro ano de vida. A partir do qual, nos pFC, mudam para um perfil com aumento de operational taxonomic unit (OTUs) do filo proteobacteria, Haemophilus spp, Neisseria spp e Moraxella spp. A diversidade alfa foi significativamente diferente nas amostras de três meses, mas nenhuma diferença clara na diversidade beta foi observada entre as coortes, para microbioma intestinal e respiratório. O microbioma intestinal e respiratório apresentam diferenças na composição e diversidade, desde o começo da vida, apontando para os efeitos da fisiopatologia da FC. A análise desde cedo e longitudinalmente dessa disbiose fornece bases para intervenções que modulem a microbiota e tragam melhores resultados clínicos.