O metotrexato (MTX) é um potente inibidor da enzima dihidrofolato redutase, estruturalmente similar ao ácido fólico, muito usado nos casos de doenças reumáticas e imunológicas. Apesar de sua eficácia comprovada, possui efeitos adversos e alta toxicidade quando administrado pela via oral. O desenvolvimento de sistemas nanoestruturados que promovam a liberação do fármaco no local de ação é bastante interessante para reduzir os efeitos tóxicos envolvidos no uso do MTX. A partir do diagrama de fases ternário formado por ácido oleico, PPG-5-CETETH-20 e água, foram selecionados três sistemas nanoestrururados, dois cristais líquidos, um de fase lamelar (LAM) e um de fase hexagonal (HEX) e um precursor de cristal líquido (PCL: microemulsão) para incorporação de MTX. Os cristais líquidos foram selecionados para administração cutânea e o precursor de cristal líquido para administração intra-articular. Os sistemas foram caracterizados quanto à estrutura e organização cristalina, à reologia, ao perfil de textura e bioadesão sendo obtidos resultados satisfatórios. Os três sistemas em estudo, promoveram a liberação controlada do MTX por até 24 horas, com maior fluxo do fármaco nas primeiras 12 horas. Nos estudos de permeação e retenção cutânea in vitro a partir dos cristais líquidos (LAM e HEX), não ocorreu penetração do MTX na pele. O precursor de cristal líquido (PCL) com estrutura de microemulsão foi escolhido para avaliação da administração intra-articular em ratos Wistar com artrite reumatoide (AR) induzida. O PCL não foi capaz de reduzir o quadro de AR induzido nos animais, tendo exacerbado a inflamação instalada. Sendo assim, foi possível concluir que precursores de cristal líquido formados por ácido oleico, PPG-5-CETETH-20 e água, que absorvam o fluido sinovial não são eficazes se administrados pela via intra-articular para tratamento da artrite reumatoide. Os cristais líquidos (HEX e LAM) que são mais viscosos podem ser interessantes para administração cutânea em doenças como a psoríase ou tumores de pele, as quais a estrutura da pele está alterada, podendo permitir a permeação e ação do MTX.Esses sistemas são interessantes para administração local principalmente devido à redução de efeitos adversos, abrindo novos caminhos para tratamento de doenças reumáticas e imunológicas com efeitos tóxicos mínimos aceitáveis.