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Dados do Trabalhos de Conclusão

UNIVERSIDADE FEDERAL RURAL DO RIO DE JANEIRO
QUÍMICA (31002013001P0)
Otimização do protótipo LDQMC-014: uma acridinona inibidora da polimerização de Tubulina
MARINA BRANDAO DA FONSECA
DISSERTAÇÃO
28/01/2020

Atualmente, o câncer é uma das doenças que mais causa óbitos no mundo. O câncer de mama é o quinto mais letal, sendo seu subtipo triplo negativo o que apresenta maior taxa de mortalidade. Não existe tratamento específico para o subtipo triplo negativo, e com as elevadas taxas de reincidência da doença e de metástase faz com que seja necessária a busca por novas formas de tratamento. A reação multicomponente é um tipo de reação utilizada na síntese de produtos químicos, onde três ou mais reagentes levam a formação de um único produto, com alto grau de diversidade química, sendo a reação de Hantzsch uma das primeiras reações desse tipo relatada. No presente trabalho foi sintetizada uma série de moléculas, utilizando como base a reação de Hantzsch, e com estrutura semelhante à produtos naturais como a Colchicina e Podofilotoxina (que têm comprovadas atividades antiproliferativa), que visam ser uma otimização do protótipo LDQMC-014 (7-(3,4,5-trimetoxifenil)-9,10,11,12-tetraidrobenzo[c]acridin-8(7H)-ona), cujos resultados em trabalhos anteriores demonstram uma boa atividade citotóxica in vitro, tendo um perfil de inibição da polimerização de Tubulina (alvo amplamente validado como anticâncer) satisfatório. Obtiveram-se rendimentos variados, com confirmação das estruturas realizadas por RMN de carbono e hidrogênio. Uma vez que o composto LDQMC-014 obteve resultados satisfatórios, buscou-se otimizar os resultados de sua síntese. Foram realizadas mudanças sistemáticas nos parâmetros da síntese, que promoveu um aumento de mais de 78% no rendimento. Realizouse a separação dos enantiômeros do composto LDQMC-014, através de uma cromatografia quiral, que proporcionou uma boa separação enantioméricas, que, posteriormente permitiu a determinação da configuração absoluta do centro assimétrico presente através do dicroísmo circular. Uma vez que os enantiômeros estavam isolados, foram realizadas suas avaliações biológicas, a fim de determinar a atividade de cada um, além de um estudo de modelagem molecular para prever a interação dos enantiômeros isolados com a proteína Tubulina, chegando-se a conclusão que os enantiômeros interagem de maneira distintas com a proteína tanto nos testes in silico quanto nos teste in vitro. O estudo de modelagem molecular foi ampliado para todas acridinonas pretendidas a fim de prever uma possível interação com a proteína Tubulina. Realizou-se teste de migração celular (Wound Healing), para algumas das acridinonas obtidas, que determinou o perfil de inibição da migração celular, característica desejada em casos de metástase.

Reação multicomponente;câncer;Tubulina.;,
lethal, and its triple negative subtype has the highest mortality rate. There is no specific treatment for the triple negative subtype, and the high rates of disease recurrence and metastasis make it necessary to search for new forms of treatment. A multicomponent reaction is a type of reaction for chemical synthesis, where three or more reagents react to form a single product with a high degree of chemical diversity, and the Hantzsch reaction is one of the first reactions of this type reported. In the present work, a series of molecules were synthesized, based on the Hantzsch reaction, and similar in structure to natural products such as Colchicine and Podophyllotoxin (which have proven antiproliferative activities), which aim to be an optimization of the prototype LDQMC-014 (7-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-9,10,11,12-tetrahydrobenzo[c]acridin-8(7H)-one), the results of which in previous work demonstrate good cytotoxic activity in vitro, having a satisfactory tubulin polymerization inhibition profile (widely validated target as anticancer). Varied yields were obtained with confirmation oh the structure by carbon and hydrogen NMR. Since LDQMC-014 obtained satisfactory results, it was sought to optimize the synthesis results. Systematic changes were made in the synthesis parameters, which promoted an increase of more than 78 % in the reaction yield. The enantiomers of LDQMC-014 were separated by chiral chromatography, which provided good enantiomeric separation, which subsequently allowed the determination of the absolute configuration of the asymmetric center present by circular dichroism. Once the enantiomers were isolated, their biological evaluations were performed in order to determine their activity, as well as a molecular modeling study to predict the interaction of the isolated enantiomers with the Tubulin protein. That enantiomers interact differently with the protein in both the in silico and the in vitro tests. The molecular modeling study was extended to all intended acridinones to predict a possible interaction with the Tubulin protein. A cell migration test (Wound Healing) was performed for some of the obtained acridinones, which determined the inhibition profile of cell migration, a desired characteristic in metastasis cases.
Multicomponent reaction;cancer;Tubulin.
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PORTUGUES
UNIVERSIDADE FEDERAL RURAL DO RIO DE JANEIRO
O trabalho não possui divulgação autorizada

Contexto

QUÍMICA
LP4 – QUÍMICA MEDICINAL E BIOLÓGICA
SÍNTESE DE COMPOSTOS BIOLOGICAMENTE ATIVOS A PARTIR DE REAÇÕES MULTICOMPONENTES

Banca Examinadora

CEDRIC STEPHAN GRAEBIN
DOCENTE - COLABORADOR
Sim
Nome Categoria
CEDRIC STEPHAN GRAEBIN Docente - COLABORADOR
RENATA BARBOSA LACERDA Docente - PERMANENTE
ARTHUR EUGEN KUMMERLE Docente - PERMANENTE
VITOR SUETH SANTIAGO Participante Externo

Financiadores

Financiador - Programa Fomento Número de Meses
FUND COORD DE APERFEICOAMENTO DE PESSOAL DE NIVEL SUP - Apoio à Pós-Graduação 24
UNIVERSIDADE FEDERAL RURAL DO RIO DE JANEIRO - Infraestrutura 24

Vínculo

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Instituição de Ensino e Pesquisa
Pesquisa
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